Chiar și unele dintre cele mai noi și mai scumpe medicamente de marcă au fost afectate de probleme de calitate și siguranță în timpul producției, arată o analiză Kaiser Health News.
După ce în 2013 a votat în unanimitate pentru a recomanda un medicament miraculos pentru hepatita C pentru aprobare, un grup de experți care au consiliat Food and Drug Administration a vorbit despre ceea ce au realizat.
"Am votat «da» pentru că, pur și simplu, acesta este un schimbător de jocuri", a declarat dr. Marc Ghany, hepatolog la National Institute of Health, despre Sovaldi, noua pastilă gilead Science concepută pentru a vindeca majoritatea cazurilor de hepatită C în 12 săptămâni.
Dr. Lawrence Friedman, profesor la Harvard Medical School, l-a numit "votul său preferat" ca recenzent FDA, potrivit transcrierii.
Ceea ce paneliștii nu știau a fost că inspectorii FDA de calitate de droguri au recomandat împotriva aprobării.
Ei au emis un raport disciplinar scathing 15-element după ce a constatat mai multe încălcări la gilead principal laborator de testare de droguri din SUA, pe drumul de la sediul său din Foster City, California. Constatările lor au criticat aspecte ale procesului de control al calității de la început până la sfârșit: Probele au fost depozitate și catalogate în mod necorespunzător; eșecurile nu au fost revizuite în mod adecvat; iar rezultatele au fost vulnerabile la manipulări frauduloase care ar putea ascunde probleme.
Gilead Foster City nu produce droguri. Treaba sa este de a testa probe din loturi de droguri pentru a se asigura pastile nu se năruie sau conțin mucegai, sticlă sau bacterii, sau au prea puțin de un ingredient antiviral activ.
Rapoarte recente de știri s-au concentrat atenția publică asupra controlului calității slabă și contaminarea în fabricarea de medicamente generice ieftine, în special cele făcute de peste mări. Dar chiar și unele dintre cele mai noi și mai scumpe medicamente de marcă au fost afectate de probleme de calitate și siguranță în timpul producției, arată o analiză Kaiser Health News.
Mai îngrijorător, chiar și atunci când inspectorii FDA au semnalat pericolul potențial și au ridicat steaguri roșii pe plan intern, aceste probleme au fost rezolvate cu agenția în secret – fără o inspecție ulterioară – și medicamentele au fost aprobate pentru vânzare.
Erin Fox, care achiziționează medicamente pentru spitalele Universității din Utah Health, a declarat că a fost șocată să audă de la KHN despre problemele de fabricație descoperite de autorități la facilitățile care produc produse cu nume de marcă. "Fie reiți regulile, fie nu reiți regulile", a spus Fox. "Poate că este la fel de rău pentru droguri de marcă."
Presiunea de a utiliza medicamente inovatoare precum Sovaldi este considerabilă, atât pentru că oferă noi tratamente pentru pacienții disperați, cât și pentru că medicamentele sunt extrem de profitabile.
În acest context, FDA a găsit în mod repetat o modalitate de a aproba medicamente de marcă, în ciuda preocupărilor de siguranță la instalațiile de producție care au determinat inspectorii să facă presiuni pentru a respinge aprobarea acestor medicamente ", arată o anchetă în curs de desfășurare KHN. Acest lucru s-a întâmplat în 2018 cu medicamente pentru cancer, migrene, HIV și o boală rară și alte 10 ori în ultimii ani, arată înregistrările federale. În astfel de cazuri, modul în care aceste probleme au fost discutate, negociate și, în cele din urmă, rezolvate nu este o evidență publică.
De exemplu, inspectorii au descoperit că instalațiile care fac imunoterapii și tratamente pentru migrenă nu au fost întreprinse atunci când produsele medicamentoase au prezentat dovezi de bacterii, sticlă sau alți contaminanți. La o uzină chineză care a făcut noul medicament HIV Trogarzo, angajații au respins "reziduul negru" găsit a fi "oxizi metalici nedizolvabili", presupunând că acesta "nu prezintă un risc semnificativ", arată înregistrările federale.
Fără o inspecție ulterioară pentru a confirma că producătorii de medicamente au corectat problemele găsite de inspectori, aceste medicamente au fost în cele din urmă aprobate pentru vânzare și la prețuri de listă de până la 189.000 de dolari pe lună pentru un pacient mediu, potrivit firmei de date medicale Connecture. Medicamentul pentru cancer Lutathera a fost respins inițial din cauza problemelor de fabricație la trei fabrici, dar a fost aprobat un an mai târziu fără o inspecție proaspătă și a avut un preț de 57.000 de dolari pe flacon.
John Avellanet, un consultant privind conformitatea FDA, a declarat că problemele de integritate a datelor, cum ar fi cele de la laboratorul Gilead din Foster City, ar fi trebuit să declanșeze investigații suplimentare, deoarece acestea ridică posibilitatea de "probleme mai profunde."
Dr. Janet Woodcock, directorul Centrului FDA pentru Evaluarea și Cercetarea Medicamentelor, a declarat că recomandarea unui inspector de a refuza aprobarea poate fi "tratată" fără o continuare. Woodcock a spus că agenția nu poate comenta specificul, iar companiile sunt reticente în a le discuta, deoarece detaliile rezoluției sunt protejate ca secret comercial corporativ.
"Asta nu înseamnă că există ceva în neregulă cu droguri", a spus Woodcock.
Dinesh Thakur, un fost angajat al calității drogurilor transformat avertizor de integritate, a numit secretul un "steag roșu". O inspecție de follow-up este critică, a spus el: "Am văzut de multe ori angajamentele de hârtie sunt făcute, dar niciodată nu a urmat prin intermediul."
Ceea ce îl îngrijorează pe Fox este că un medicament defect ar putea trece și nimeni nu ar ști.
"În general, foarte puțini oameni suspectează că medicamentul lor este problema sau că medicamentul lor nu funcționează", a spus Fox. "Dacă nu vedeți bărbierit negru sau ceva oribil în produsul în sine, medicamentul este aproape ultimul lucru care ar fi suspect."
Piata Beckons
În cazul în care FDA găsește probleme la inspecții preapproval pentru generice, agenția este probabil să refuze aprobarea și să întârzie lansarea medicamentului până la ciclul de revizuire de anul viitor, în funcție de experți din industrie și agenție.
De fapt, doar 12% dintre generice au fost aprobate prima dată când sponsorii lor au depus cereri din 2015 până în 2017.
Calculul pare diferit pentru noi terapii precum Sovaldi. În 2018, 95% din medicamentele noi – cele mai noi dintre noi – au fost aprobate la prima încercare, a spus FDA.
Woodcock a spus că agenția are "aceleași standarde pentru toate medicamentele", dar ea a subliniat că multe dintre problemele de fabricație "sunt oarecum subiective."
Pentru noi medicamente de brand-name, a spus ea, FDA "va lucra foarte strâns cu compania pentru a … aduceți producția la prizat."
Producătorul trimite răspunsuri scrise și se angajează să rezolve problemele de calitate, dar detaliile sunt păstrate confidențiale.
Se estimează că 2,4 milioane de americani au hepatită C și, înainte de Sovaldi, tratamentul a venit cu efecte secundare mizerabile și o șansă puternică să nu funcționeze. Sovaldi a promis până la o rată de vindecare de 90%,deși a venit cu un preț de 84.000 de dolari pentru un curs de 12 săptămâni, punându-l la îndemâna majorității pacienților și a sistemelor de sănătate.
Dar presiunea corporativă pentru a obține astfel de terapii pe piață este, de asemenea, considerabilă.
Firmele farmaceutice plătesc taxe consistente pentru fda revizuire și lobby agenției pentru a accelera produsele de pe piață. Pentru Gilead, timpul pierdut înseamnă bani.
"Dacă aprobarea sofosbuvirului ar fi întârziată, veniturile noastre anticipate și prețul acțiunilor noastre ar fi afectate negativ", a scris Gilead într-un document SEC depus la 31 octombrie 2013, folosind numele generic pentru Sovaldi.
De la debutul său în 2013, Sovaldi a fost criticat pe scară largă pentru prețul său, dar recunoscut ca o descoperire medicală. Gilead nu și-a amintit niciodată.
Cu toate acestea, sute de pacienți care au luat droguri au raportat în mod voluntar cancer sau alte complicații la FDA "eveniment advers" baza de date de raportare, inclusiv preocupările că tratamentul nu funcționează întotdeauna. Unul din 5 pacienți Sovaldi și profesioniști din domeniul sănătății care au raportat probleme grave autorităților federale de reglementare a spus că medicamentul nu vindecă hepatita C a pacienților.
"FDA a aprobat aceste produse după un proces riguros de inspecție și suntem încrezători în calitatea/conformitatea acestor produse", a declarat purtătoarea de cuvânt a Gilead, Sonia Choi.
Probleme la Foster City
Facilitatea Gilead Foster City a fost citată pentru o serie de probleme de-a lungul anilor. În 2012, inspectorii FDA au declarat că unitatea nu a reușit să revizuiască în mod corespunzător modul în care medicamentele HIV Truvada și Atripla au devenit contaminate cu particule de "sticlă albastră"; o parte din lotul pătat a fost distribuit. Compania "nu a făcut nicio încercare de a recupera" medicamentele contaminate, potrivit înregistrărilor de inspecție FDA.
Gilead tocmai depusese cererea de aprobare a lui Sovaldi atunci când inspectorii FDA au ajuns la Foster City pentru o inspecție fără legătură în aprilie 2013. Inspectorii au pălmuit facilitatea cu nouă încălcări în ceea ce se numește un document 483 și a spus că fiabilitatea metodelor site-ului pentru testarea lucruri cum ar fi puritatea au fost nedovedite și că înregistrările sale au fost incomplete și dezorganizate, în conformitate cu documentele de inspecție FDA.
Ca urmare, FDA a respins inițial două medicamente HIV, Vitekta și Tybost. Gilead a trebuit să prezinte din nou aceste cereri și ar dura 18 luni până când FDA le-a aprobat la sfârșitul anului 2014.
Pe 19 septembrie 2013, oficialii FDA s-au întâlnit pentru a discuta despre Sovaldi cu Woodcock, arată înregistrările agenției. Procesele-verbale ale întâlnirii arată că inspectorii au recomandat lovirea orașului Gilead Foster cu o scrisoare oficială de avertizare pe baza inspecției din aprilie. (O scrisoare de avertizare este o acțiune disciplinară de la FDA, care include de obicei o amenințare de a reține noi aprobări sau locul o facilitate străină pe alertă de import și să refuze să accepte produsele sale de vânzare în SUA)
La aceeași întâlnire, inspectorii FDA a declarat recomandarea lor de a aproba Sovaldi ar fi "bazat pe" eliminarea unui producător de ingredient de droguri fără nume din cerere și "o determinare că Gilead Foster City are un statut acceptabil [current good manufacturing practices] cGMP."
Înregistrările arată fda nu a emis o scrisoare de avertizare sau în alt mod întârziere procesul de aprobare atunci când Foster City nu a reușit inspecția sa.
În schimb, inspecția sovaldi a început patru zile mai târziu și a durat două săptămâni. La final, inspectorii au emis Foster City încă 483, de data aceasta cu 15 încălcări, subliniind în mod oficial problemele și solicitând un plan scris pentru a le remedia. Inspectorii au spus că nu pot recomanda aprobarea lui Sovaldi.
Oficialii FDA i-au oferit lui Gilead două opțiuni în timpul unei teleconferințe din 29 octombrie: Eliminați Foster City, un "site major de testare" pentru Sovaldi, din aplicație, și utilizați în schimb un contractant terț; sau utilizați Foster City, dar angajați o altă firmă pentru a monitoriza site-ul și a semna off pe activitatea sa de testare.
Gilead era optimist. "Pe baza comunicărilor recente cu FDA, nu ne așteptăm ca aceste [inspection] observații să întârzie aprobarea sofosbuvirului", a declarat compania în depunerea sa sec din 31 octombrie.
Gilead a ales să înlocuiască uzina Foster City cu un site de testare a contractelor, arată înregistrările federale. Până în decembrie, Sovaldi a fost aprobat pentru distribuție, iar compania a anunțat în curând prețul de 1.000 de dolari pe pastilă.
Nu doar generice
Rapoarte recente mass-media, precum și rechemarea în curs de desfășurare a valsartan utilizate pe scară largă a tensiunii arteriale medicament, au determinat consumatorii – și membri ai Congresului – la întrebarea dacă generice sunt fabricate în condiții de siguranță. Valsartan pastile făcute în China și India s-au dovedit a conține impurități cauzatoare de cancer.
Calitatea medicamentelor de marcă, în mare parte, a fost scutită de controlul Congresului. Dar multe fabrici – de peste mări și în SUA – fac medicamente de marcă și generice.
În ianuarie 2018, inspectorii FDA au lovit o fabrică coreeană care produce Ajovy, un medicament pentru migrenă, cu o scrisoare de avertizare. Având în care problemele încă nerezolvate în aprilie, un referent al agenției a recomandat reținerea aprobării. Când s-au întors în iulie, inspectorii au vrut să dea fabricii cea mai proastă clasificare posibilă: "Acțiuni oficiale indicate". Printre alte probleme, inspectorii au constatat că flacoanele de sticlă s-au rupt uneori în timpul procesului de fabricație și că instalația nu dispunea de protocoale care să împiedice particulele să intre în produsele medicamentoase. The FDA's Office of Manufacturing Quality eventually downgraded the inspection to just "Voluntary Actions Indicated."
Medicamentul a fost aprobat în septembrie 2018 și are un preț de 690 de dolari pe lună. Înregistrările FDA indică faptul că nu s-au luat măsuri disciplinare suplimentare. Teva, producătorul lui Ajovy, nu a răspuns solicitărilor de comentarii.
În mod similar, atunci când inspectorii FDA au vizitat o unitate de producție contractuală din Indiana folosită pentru a face Revcovi, care tratează o boală autoimună, au observat că un lot de medicamente redactate a eșuat un test de sterilitate, deoarece flacoanele testate pozitiv pentru o bacterie numită Delftia acidovorans, care poate fi dăunătoare chiar și la persoanele cu sisteme imunitare sănătoase, arată studiile. Dar mașina de umplere cu medicamente a rămas în uz după ce contaminantul a fost descoperit, a stabilit FDA. Inspectorii au recomandat reținerea aprobării.
Medicamentul a fost aprobat în octombrie 2018, chiar și după ce o altă inspecție a apărut probleme, cu un preț de listă de la 95.000 la 189.000 de dolari pe lună pentru un pacient mediu, potrivit firmei de date medicale Connecture.
Producătorul Revcovi, Leadiant Biosciences, a declarat printr-o firmă externă de relații publice că răspunsurile scrise ale producătorului său contractual la observațiile FDA au fost considerate "adecvate" de către două birouri FDA, adăugând: "Nu mai avem informații pe care să le împărtășim cu dumneavoastră în acest moment, deoarece procesele de fabricație farmaceutică sunt confidențiale".
Problemele cu medicamentele pot dura ani de zile pentru a descoperi – și apoi numai după ce pacienții sunt răniți. Deci, mulți cercetători din domeniul sănătății spun, este justificată mai multă prudență.
"Fac atât de puține dintre aceste [FDA] inspecții înainte de piață", a declarat Diana Zuckerman, președintele Centrului Național non-profit pentru Cercetare în Sănătate. "Cel mai puțin ei pot face este să asculte cele pe care le fac."