Zelfs enkele van de nieuwste, duurste merkgeneesmiddelen worden geplaagd door kwaliteits- en veiligheidsproblemen tijdens de productie, blijkt uit een analyse van Kaiser Health News.
Na unaniem te hebben gestemd om een wonderbaarlijk hepatitis C-medicijn ter goedkeuring aan te bevelen in 2013, gutste een panel van experts die de Food and Drug Administration adviseerden over wat ze hadden bereikt.
"Ik heb 'ja' gestemd omdat dit simpelweg een game changer is," zei hepatoloog Dr. Marc Ghany van de National Institutes of Health over Sovaldi, de nieuwe pil van Gilead Science die is ontworpen om de meeste gevallen van hepatitis C binnen 12 weken te genezen.
Dr. Lawrence Friedman, een professor aan de Harvard Medical School, noemde het zijn "favoriete stem" als FDA-recensent, volgens het transcript.
Wat de panelleden niet wisten, was dat de inspecteurs van de geneesmiddelenkwaliteit van de FDA goedkeuring hadden afgeraden.
Ze brachten een vernietigend 15-item disciplinair rapport uit na het vinden van meerdere overtredingen in het belangrijkste Amerikaanse drugstestlaboratorium van Gilead, op de weg van het hoofdkantoor in Foster City, Californië. Hun bevindingen bekritiseerden aspecten van het kwaliteitscontroleproces van begin tot eind: monsters werden onjuist opgeslagen en gecatalogiseerd; tekortkomingen werden niet adequaat beoordeeld; en de resultaten waren kwetsbaar voor geknoei dat problemen kon verbergen.
Gilead Foster City produceert geen drugs. Het is zijn taak om monsters van medicijnbatches te testen om ervoor te zorgen dat de pillen niet afbrokkelen of schimmels, glas of bacteriën bevatten, of te weinig van een actief antiviraal ingrediënt bevatten.
Recente nieuwsberichten hebben de publieke aandacht gericht op slechte kwaliteitscontrole en vervuiling bij de productie van goedkope generieke geneesmiddelen, met name die in het buitenland. Maar zelfs sommige van de nieuwste, duurste merkgeneesmiddelen worden geplaagd door kwaliteits- en veiligheidsproblemen tijdens de productie, blijkt uit een analyse van Kaiser Health News.
Nog verontrustender, zelfs toen FDA-inspecteurs het potentiële gevaar signaleerden en intern rode vlaggen opwierpen, werden die problemen in het geheim opgelost met het agentschap – zonder een vervolginspectie – en de medicijnen werden goedgekeurd voor verkoop.
Erin Fox, die medicijnen koopt voor ziekenhuizen van de University of Utah Health, zei dat ze geschokt was om van KHN te horen over productieproblemen die door de autoriteiten aan het licht kwamen in de faciliteiten die merkproducten maken. "Of je volgt de regels of je volgt de regels niet," zei Fox. "Misschien is het net zo slecht voor merkgeneesmiddelen."
De druk om innovatieve geneesmiddelen zoals Sovaldi in gebruik te nemen is aanzienlijk, zowel omdat ze nieuwe behandelingen bieden voor wanhopige patiënten als omdat de medicijnen zeer winstgevend zijn.
Tegen die achtergrond heeft de FDA herhaaldelijk een manier gevonden om merkgeneesmiddelen goed te keuren, ondanks veiligheidsproblemen bij productiefaciliteiten die inspecteurs ertoe hadden aangezet om de goedkeuring van die geneesmiddelen af te wijzen, blijkt uit een lopend KHN-onderzoek. Dit gebeurde in 2018 met medicijnen voor kanker, migraine, hiv en een zeldzame ziekte, en 10 andere keren in de afgelopen jaren, blijkt uit federale gegevens. In dergelijke gevallen is de manier waarop deze kwesties zijn besproken, onderhandeld en uiteindelijk opgelost, niet openbaar.
Inspecteurs ontdekten bijvoorbeeld dat faciliteiten die immunotherapieën en migrainebehandelingen maakten, geen follow-up gaven wanneer geneesmiddelen bewijs van bacteriën, glas of andere verontreinigingen vertoonden. In een Chinese fabriek die het nieuwe HIV-medicijn Trogarzo maakte, verwierpen werknemers "zwarte resten" die "niet-oplosbare metaaloxiden" bleken te zijn, ervan uitgaande dat het "geen significant risico vormde", blijkt uit federale gegevens.
Zonder een vervolginspectie om te bevestigen dat medicijnfabrikanten de problemen corrigeerden die inspecteurs vonden, werden deze medicijnen uiteindelijk goedgekeurd voor verkoop en tegen catalogusprijzen zo hoog als $ 189.000 per maand voor een gemiddelde patiënt, volgens gezondheidsgegevensbedrijf Connecture. Het kankermedicijn Lutathera werd aanvankelijk afgewezen vanwege productieproblemen in drie fabrieken, maar werd een jaar later goedgekeurd zonder een nieuwe inspectie en kostte $ 57.000 per flacon.
John Avellanet, een consultant op het gebied van FDA-naleving, zei dat problemen met de gegevensintegriteit, zoals die in het laboratorium van Gilead in Foster City, verder onderzoek hadden moeten stimuleren, omdat ze de mogelijkheid van "diepere problemen" oproepen.
Dr. Janet Woodcock, de directeur van het Center for Drug Evaluation and Research van de FDA, zei dat de aanbeveling van een inspecteur om goedkeuring te onthouden kan worden "afgehandeld" zonder een follow-up. Woodcock zei dat het bureau geen commentaar kan geven op details en dat bedrijven terughoudend zijn om ze te bespreken omdat de details van de resolutie worden beschermd als een bedrijfsgeheim.
"Dat betekent niet dat er iets mis is met het medicijn," zei Woodcock.
Dinesh Thakur, een voormalige medewerker van drugskwaliteit die klokkenluider werd, noemde de geheimhouding een 'rode vlag'. Een vervolginspectie is van cruciaal belang, zei hij: "Ik heb vaak gezien dat papieren toezeggingen worden gedaan, maar nooit worden nagekomen."
Wat Fox zorgen baart, is dat er een defect medicijn doorheen kan komen en niemand het zou weten.
"Over het algemeen vermoeden maar heel weinig mensen dat hun medicijn het probleem is of dat hun medicijn niet werkt," zei Fox. "Tenzij je zwarte spaanders of iets vreselijks in het product zelf ziet, is het medicijn bijna het laatste dat verdacht zou zijn."
De markt wenkt
Als de FDA problemen vindt bij pre-goedkeuringsinspecties voor generieke geneesmiddelen, zal het agentschap waarschijnlijk goedkeuring weigeren en de lancering van het medicijn uitstellen tot de beoordelingscyclus van volgend jaar, volgens experts uit de industrie en het agentschap.
In feite werd slechts 12% van de generieke geneesmiddelen goedgekeurd toen hun sponsors voor het eerst aanvragen indienden van 2015 tot 2017.
De calculus ziet er anders uit voor aangekondigde nieuwe therapieën zoals Sovaldi. In 2018 werd 95% van de nieuwe geneesmiddelen – de nieuwste van de nieuwe – bij de eerste poging goedgekeurd, aldus de FDA.
Woodcock zei dat het bureau "dezelfde normen heeft voor alle medicijnen", maar ze benadrukte dat veel van de productieproblemen "enigszins subjectief zijn".
Voor nieuwe merkgeneesmiddelen, zei ze, zal de FDA "zeer nauw samenwerken met het bedrijf om … breng de productie op snuif."
De fabrikant dient schriftelijke reacties in en verbindt zich ertoe om kwaliteitsproblemen op te lossen, maar de details worden vertrouwelijk behandeld.
Naar schatting 2,4 miljoen Amerikanen hebben hepatitis C en vóór Sovaldi kwam de behandeling met ellendige bijwerkingen en een grote kans dat het niet zou werken. Sovaldi beloofde tot een genezingspercentage van 90%,hoewel het kwam met een oogverblindend prijskaartje van $ 84.000 voor een cursus van 12 weken, waardoor het buiten bereik kwam voor de meeste patiënten en gezondheidszorgsystemen.
Maar de druk van bedrijven om dergelijke therapieën op de markt te krijgen is ook aanzienlijk.
Farmaceutische bedrijven betalen forse vergoedingen voor FDA-beoordeling en lobbyen bij het agentschap om producten sneller op de markt te brengen. Voor Gilead is verloren tijd geld.
"Als de goedkeuring van sofosbuvir zou worden uitgesteld, zouden onze verwachte inkomsten en onze aandelenkoers negatief worden beïnvloed", schreef Gilead in een SEC-document dat op 31 oktober 2013 werd ingediend, met behulp van de generieke naam voor Sovaldi.
Sinds zijn debuut in 2013 is Sovaldi alom bekritiseerd vanwege zijn prijs, maar erkend als een medische doorbraak. Gilead heeft het zich nooit herinnerd.
Honderden patiënten die het medicijn hebben ingenomen, hebben echter vrijwillig kanker of andere complicaties gemeld aan de rapportagedatabase voor "bijwerkingen" van de FDA, inclusief zorgen dat de behandeling niet altijd werkt. Een op de 5 Sovaldi-patiënten en beroepsbeoefenaren in de gezondheidszorg die ernstige problemen meldden aan federale toezichthouders, zei dat het medicijn de hepatitis C van de patiënten niet genas.
"De FDA heeft deze producten goedgekeurd na een rigoureus inspectieproces en we hebben vertrouwen in de kwaliteit / conformiteit van deze producten," zei Gilead-woordvoerster Sonia Choi.
Problemen bij Foster City
Gilead's Foster City-faciliteit is in de loop der jaren aangehaald voor een reeks problemen. In 2012 zeiden FDA-inspecteurs dat de faciliteit niet goed had beoordeeld hoe de HIV-medicijnen Truvada en Atripla besmet raakten met "blauw glas" -deeltjes; een deel van die besmette partij werd uitgedeeld. Het bedrijf "deed geen poging om de besmette medicijnen te herstellen", volgens inspectiegegevens van de FDA.
Gilead had net zijn aanvraag voor de goedkeuring van Sovaldi ingediend toen FDA-inspecteurs in april 2013 in Foster City aankwamen voor een niet-gerelateerde inspectie. Inspecteurs sloegen de faciliteit met negen overtredingen in wat een 483-document wordt genoemd en zeiden dat de betrouwbaarheid van de methoden van de site voor het testen van zaken als zuiverheid onbewezen was en dat de records onvolledig en ongeorganiseerd waren, volgens FDA-inspectiedocumenten.
Als gevolg hiervan verwierp de FDA aanvankelijk twee HIV-medicijnen, Vitekta en Tybost. Gilead moest die aanvragen opnieuw indienen en het zou 18 maanden duren voordat de FDA ze eind 2014 goedkeurde.
Op 19 september 2013 kwamen FDA-functionarissen bijeen om Sovaldi met Woodcock te bespreken, blijkt uit gegevens van het agentschap. Uit notulen van de vergadering blijkt dat inspecteurs hebben aanbevolen om Gilead Foster City te raken met een formele waarschuwingsbrief op basis van de inspectie van april. (Een waarschuwingsbrief is een disciplinaire maatregel van de FDA die meestal een bedreiging bevat om nieuwe goedkeuringen achter te houden of een buitenlandse faciliteit op importwaarschuwing te plaatsen en te weigeren zijn producten te accepteren voor verkoop in de VS)
Tijdens dezelfde vergadering zeiden FDA-inspecteurs dat hun aanbeveling om Sovaldi goed te keuren "gebaseerd zou zijn op" het verwijderen van een niet nader genoemde fabrikant van medicijningrediënten uit de aanvraag en "een vaststelling dat Gilead Foster City een acceptabele [current good manufacturing practices] cGMP-status heeft."
Uit gegevens blijkt dat de FDA geen waarschuwingsbrief heeft uitgegeven of anderszins het goedkeuringsproces heeft vertraagd toen Foster City zijn inspectie niet doorstond.
In plaats daarvan begon de pre-goedkeuringsinspectie van Sovaldi vier dagen later en duurde twee weken. Aan het einde gaven inspecteurs Foster City nog eens 483, dit keer met 15 overtredingen, formeel problemen schetsend en een schriftelijk plan nodig om ze op te lossen. Inspecteurs zeiden dat ze de goedkeuring van Sovaldi niet konden aanbevelen.
FDA-functionarissen gaven Gilead twee opties tijdens een teleconferentie op 29 oktober: verwijder Foster City, een "belangrijke testlocatie" voor Sovaldi, uit de applicatie en gebruik in plaats daarvan een externe aannemer; of gebruik Foster City, maar huur een ander bedrijf in om de site te controleren en zijn testwerk af te tekenen.
Gilead was optimistisch. "Op basis van recente communicatie met de FDA verwachten we niet dat deze [inspection] observaties de goedkeuring van sofosbuvir zullen vertragen," zei het bedrijf in zijn SEC-aanvraag van 31 oktober.
Gilead koos ervoor om de Foster City-fabriek te vervangen door een contracttestlocatie, blijkt uit federale gegevens. In december werd Sovaldi goedgekeurd voor distributie en het bedrijf kondigde al snel zijn prijskaartje van $ 1.000 per pil aan.
Niet alleen generieke geneesmiddelen
Recente mediaberichten en de voortdurende terugroepactie van het veelgebruikte bloeddrukmedicijn valsartan hebben ertoe geleid dat consumenten – en leden van het Congres – zich afvragen of generieke geneesmiddelen veilig worden vervaardigd. Valsartan-pillen gemaakt in China en India bleken kankerverwekkende onzuiverheden te bevatten.
De kwaliteit van merkgeneesmiddelen is voor een groot deel gespaard gebleven van de controle door het Congres. Maar veel fabrieken – in het buitenland en in de VS – maken merk- en generieke geneesmiddelen.
In januari 2018 sloegen FDA-inspecteurs een Koreaanse fabriek die Ajovy, een migrainemedicijn, maakt, met een waarschuwingsbrief. Omdat de problemen in april nog steeds niet waren opgelost, adviseerde een recensent van het bureau om goedkeuring te onthouden. Toen ze in juli terugkeerden, wilden inspecteurs de fabriek de slechtst mogelijke classificatie geven: "Officiële acties aangegeven." Inspecteurs ontdekten onder andere dat glazen flacons soms braken tijdens het productieproces en dat de faciliteit protocollen miste om te voorkomen dat de deeltjes in geneesmiddelen terechtkwamen. Het Office of Manufacturing Quality van de FDA degradeerde de inspectie uiteindelijk tot slechts "vrijwillige acties aangegeven".
Het medicijn werd in september 2018 goedgekeurd en kostte $ 690 per maand. FDA-gegevens geven aan dat er geen verdere disciplinaire maatregelen zijn genomen. Teva, de maker van Ajovy, reageerde niet op verzoeken om commentaar.
Evenzo, toen FDA-inspecteurs een contractproductiefaciliteit in Indiana bezochten die werd gebruikt om Revcovi te maken, die een auto-immuunziekte behandelt, merkten ze op dat een geredigeerde medicijnpartij een steriliteitstest had gefaald omdat de flacons positief testten op een bacterie genaamd Delftia acidovorans, die zelfs schadelijk kan zijn bij mensen met een gezond immuunsysteem, tonen studies aan. Maar de medicijnvulmachine bleef in gebruik nadat de verontreiniging was ontdekt, stelde de FDA vast. Inspecteurs adviseerden om goedkeuring niet te geven.
Het medicijn werd in oktober 2018 goedgekeurd, zelfs nadat een andere inspectie problemen opleverde, met een catalogusprijs van $ 95.000 tot $ 189.000 per maand voor een gemiddelde patiënt, volgens het gegevensbedrijf voor de gezondheidszorg Connecture.
De fabrikant van Revcovi, Leadiant Biosciences, zei via een extern pr-bedrijf dat de schriftelijke antwoorden van de contractfabrikant op de FDA-observaties door twee FDA-kantoren als "adequaat" werden beschouwd, eraan toevoegend: "We hebben op dit moment geen informatie meer om met u te delen, omdat farmaceutische productieprocessen vertrouwelijk zijn."
Problemen met medicijnen kunnen jaren duren om te ontdekken – en dan pas nadat patiënten gewond zijn geraakt. Dus, zeggen veel gezondheidsonderzoekers, meer voorzichtigheid is geboden.
"Ze doen zo weinig van deze [FDA] inspecties pre-market," zei Diana Zuckerman, president van het non-profit National Center for Health Research. "Het minste wat ze kunnen doen, is luisteren naar degenen die ze doen."