Nawet niektóre z najnowszych, najdroższych markowych leków były nękane przez obawy dotyczące jakości i bezpieczeństwa podczas produkcji, wynika z analizy Kaiser Health News.
Po jednogłośnym głosowaniu w sprawie zalecenia cudownego leku na wirusowe zapalenie wątroby typu C do zatwierdzenia w 2013 r., Panel ekspertów doradzających Agencji ds. Żywności i Leków tryskał o tym, co osiągnęli.
"Głosowałem na "tak", ponieważ, po prostu, jest to przełom" – powiedział hepatolog National Institutes of Health, dr Marc Ghany, o Sovaldi, nowej pigułce Gilead Science zaprojektowanej do leczenia większości przypadków zapalenia wątroby typu C w ciągu 12 tygodni.
Dr Lawrence Friedman, profesor Harvard Medical School, nazwał to swoim "ulubionym głosem" jako recenzent FDA, zgodnie z transkrypcją.
Paneliści nie wiedzieli, że inspektorzy ds. Jakości leków FDA zalecili odmowę zatwierdzenia.
Wydali zjadliwy 15-punktowy raport dyscyplinarny po stwierdzeniu wielu naruszeń w głównym amerykańskim laboratorium testów narkotykowych Gilead, w dół drogi od jego siedziby w Foster City w Kalifornii. Ich odkrycia krytykowały aspekty procesu kontroli jakości od początku do końca: próbki były niewłaściwie przechowywane i katalogowane; awarie nie zostały odpowiednio zweryfikowane; a wyniki były podatne na manipulacje, które mogłyby ukryć problemy.
Gilead Foster City nie produkuje narkotyków. Jego zadaniem jest testowanie próbek z partii leków, aby upewnić się, że pigułki nie kruszą się ani nie zawierają pleśni, szkła lub bakterii, ani nie zawierają zbyt mało aktywnego składnika przeciwwirusowego.
Ostatnie doniesienia prasowe skupiły uwagę opinii publicznej na słabej kontroli jakości i zanieczyszczeniu w produkcji tanich leków generycznych, szczególnie tych wytwarzanych za granicą. Ale nawet niektóre z najnowszych, najdroższych markowych leków były nękane przez obawy dotyczące jakości i bezpieczeństwa podczas produkcji, wynika z analizy Kaiser Health News.
Co bardziej niepokojące, nawet gdy inspektorzy FDA oznaczyli potencjalne niebezpieczeństwo i podnieśli wewnętrzne czerwone flagi, problemy te zostały rozwiązane z agencją w tajemnicy – bez kontroli uzupełniającej – a leki zostały zatwierdzone do sprzedaży.
Erin Fox, która kupuje leki dla szpitali University of Utah Health, powiedziała, że była zszokowana, gdy usłyszała od KHN o problemach produkcyjnych odkrytych przez władze w zakładach produkujących markowe produkty. "Albo przestrzegasz zasad, albo nie przestrzegasz zasad" – powiedział Fox. "Może to jest tak samo złe dla markowych leków."
Presja na stosowanie innowacyjnych leków, takich jak Sovaldi, jest znaczna, zarówno dlatego, że oferują one nowe metody leczenia dla zdesperowanych pacjentów, jak i dlatego, że leki są bardzo opłacalne.
W tym kontekście FDA wielokrotnie znajdowała sposób na zatwierdzenie markowych leków pomimo obaw o bezpieczeństwo w zakładach produkcyjnych, które skłoniły inspektorów do odrzucenia zatwierdzenia tych leków, jak pokazuje trwające dochodzenie KHN. Stało się to w 2018 roku z lekami na raka, migreny, HIV i rzadką chorobę oraz 10 innych razy w ostatnich latach, pokazują dane federalne. W takich przypadkach sposób, w jaki kwestie te zostały omówione, wynegocjowane i ostatecznie rozwiązane, nie jest publicznie znany.
Na przykład inspektorzy stwierdzili, że placówki wykonujące immunoterapie i leczenie migreny nie monitorowały, gdy produkty lecznicze wykazywały oznaki bakterii, szkła lub innych zanieczyszczeń. W chińskim zakładzie produkującym nowy lek na HIV Trogarzo pracownicy zwolnili "czarne pozostałości" uznane za "nierozpuszczalne tlenki metali", zakładając, że "nie stanowią znaczącego ryzyka", pokazują dokumenty federalne.
Bez kontroli kontrolnej w celu potwierdzenia, że producenci leków naprawili problemy wykryte przez inspektorów, leki te zostały ostatecznie zatwierdzone do sprzedaży, a po cenach katalogowych sięgających 189 000 USD miesięcznie dla przeciętnego pacjenta, zgodnie z firmą Connecture zajmującą się danymi zdrowotnymi. Lek przeciwnowotworowy Lutathera został początkowo odrzucony z powodu problemów produkcyjnych w trzech zakładach, ale został zatwierdzony rok później bez świeżej kontroli i został wyceniony na 57 000 USD za fiolkę.
John Avellanet, konsultant ds. Zgodności z FDA, powiedział, że problemy z integralnością danych, takie jak te w laboratorium Gilead w Foster City, powinny wywołać dalsze badania, ponieważ podnoszą możliwość "głębszych problemów".
Dr Janet Woodcock, dyrektor Centrum Oceny i Badań Leków FDA, powiedziała, że zalecenie inspektora, aby wstrzymać zatwierdzenie, może być "rozwiązane" bez dalszych działań. Woodcock powiedział, że agencja nie może komentować szczegółów, a firmy niechętnie o nich dyskutują, ponieważ szczegóły rezolucji są chronione jako tajemnica handlowa.
"To nie znaczy, że coś jest nie tak z lekiem" – powiedział Woodcock.
Dinesh Thakur, były pracownik zajmujący się jakością narkotyków, który stał się informatorem, nazwał tajemnicę "czerwoną flagą". Kontrola kontrolna ma kluczowe znaczenie, powiedział: "Widziałem wiele razy, jak podejmowane są zobowiązania papierowe, ale nigdy nie są realizowane".
To, co martwi Foxa, to fakt, że wadliwy lek może się przedostać i nikt się o tym nie dowie.
"Ogólnie rzecz biorąc, bardzo niewiele osób podejrzewa, że ich lek jest problemem lub ich lek nie działa" – powiedział Fox. "Jeśli nie widzisz czarnych wiórów lub czegoś okropnego w samym produkcie, lek jest prawie ostatnią rzeczą, która byłaby podejrzana."
Rynek kusi
Jeśli FDA znajdzie problemy podczas inspekcji wstępnych leków generycznych, agencja prawdopodobnie odmówi zatwierdzenia i opóźni wprowadzenie leku do przyszłorocznego cyklu przeglądu, według ekspertów branżowych i agencji.
W rzeczywistości tylko 12% leków generycznych zostało zatwierdzonych po raz pierwszy, gdy ich sponsorzy złożyli wnioski w latach 2015-2017.
Rachunek różniczkowy wydaje się inny w przypadku zapowiadanych nowych terapii, takich jak Sovaldi. W 2018 r. 95% nowych leków – najnowszych z nowych – zostało zatwierdzonych za pierwszym razem, podała FDA.
Woodcock powiedziała, że agencja ma "takie same standardy dla wszystkich leków", ale podkreśliła, że wiele kwestii związanych z produkcją "jest nieco subiektywnych".
W przypadku nowych markowych leków, powiedziała, FDA "będzie ściśle współpracować z firmą, aby … doprowadzić produkcję do tabaki".
Producent składa pisemne odpowiedzi i zobowiązuje się do rozwiązania problemów związanych z jakością, ale szczegóły są poufne.
Szacuje się, że 2,4 miliona Amerykanów ma wirusowe zapalenie wątroby typu C, a przed Sovaldi leczenie wiązało się z nieszczęśliwymi skutkami ubocznymi i dużą szansą, że nie zadziała. Sovaldi obiecał do 90% wskaźnika wyleczenia,chociaż przyszedł z oszałamiającą ceną 84 000 USD za 12-tygodniowy kurs, co stawia go poza zasięgiem większości pacjentów i systemów opieki zdrowotnej.
Ale presja korporacyjna, aby wprowadzić takie terapie na rynek, jest również znaczna.
Firmy farmaceutyczne płacą wysokie opłaty za przegląd FDA i lobbują agencję, aby przyspieszyć wprowadzanie produktów na rynek. Dla Gileadu stracony czas to pieniądz.
"Gdyby zatwierdzenie sofosbuwiru zostało opóźnione, nasze przewidywane przychody i cena akcji zostałyby negatywnie naruszone" – napisał Gilead w dokumencie SEC złożonym 31 października 2013 r., Używając nazwy rodzajowej Sovaldi.
Od czasu debiutu w 2013 roku Sovaldi był szeroko krytykowany za swoją cenę, ale uznawany za przełom medyczny. Gilead nigdy tego nie pamiętał.
Jednak setki pacjentów, którzy przyjmowali lek, dobrowolnie zgłosiło raka lub inne powikłania do bazy danych FDA "zdarzeń niepożądanych", w tym obawy, że leczenie nie zawsze działa. Jeden na 5 pacjentów Sovaldi i pracowników służby zdrowia, którzy zgłosili poważne problemy federalnym organom regulacyjnym, powiedział, że lek nie wyleczył wirusowego zapalenia wątroby typu C u pacjentów.
"FDA zatwierdziła te produkty po rygorystycznym procesie kontroli i jesteśmy pewni jakości / zgodności tych produktów" – powiedziała rzeczniczka Gilead Sonia Choi.
Problemy w Foster City
Placówka Gilead Foster City była cytowana z powodu szeregu problemów na przestrzeni lat. W 2012 roku inspektorzy FDA stwierdzili, że placówka nie dokonała właściwego przeglądu, w jaki sposób leki na HIV Truvada i Atripla zostały zanieczyszczone cząstkami "niebieskiego szkła"; część tej skażonej partii została rozprowadzona. Firma "nie podjęła żadnej próby odzyskania" skażonych leków, zgodnie z zapisami inspekcji FDA.
Gilead właśnie złożył wniosek o zatwierdzenie Sovaldi, gdy inspektorzy FDA przybyli do Foster City na niepowiązaną inspekcję w kwietniu 2013 r. Inspektorzy spoliczkowali obiekt dziewięcioma naruszeniami w tak zwanym dokumencie 483 i powiedzieli, że wiarygodność metod testowania takich rzeczy jak czystość była nieudowodniona, a jej zapisy były niekompletne i zdezorganizowane, zgodnie z dokumentami kontrolnymi FDA.
W rezultacie FDA początkowo odrzuciła dwa leki na HIV, Vitekta i Tybost. Gilead musiał ponownie złożyć te wnioski i minęło 18 miesięcy, zanim FDA zatwierdziła je pod koniec 2014 roku.
19 września 2013 r. urzędnicy FDA spotkali się, aby omówić Sovaldiego z Woodcockiem. Protokół ze spotkania pokazuje, że inspektorzy zalecili uderzenie w Gilead Foster City formalnym listem ostrzegawczym opartym na kwietniowej inspekcji. (List ostrzegawczy to postępowanie dyscyplinarne ze strony FDA, które zazwyczaj obejmuje groźbę wstrzymania nowych zezwoleń lub postawienia zagranicznego zakładu w stan gotowości importowej i odmowy przyjęcia swoich produktów na sprzedaż w USA).
Na tym samym spotkaniu inspektorzy FDA stwierdzili, że ich zalecenie zatwierdzenia Sovaldi będzie "oparte" na usunięciu nienazwanego producenta składników leków z aplikacji i "ustaleniu, że Gilead Foster City ma akceptowalny [current good manufacturing practices] status cGMP".
Zapisy pokazują, że FDA nie wydała listu ostrzegawczego ani w inny sposób nie opóźniła procesu zatwierdzania, gdy Foster City nie przeszło inspekcji.
Zamiast tego inspekcja wstępna Sovaldi rozpoczęła się cztery dni później i trwała dwa tygodnie. Na koniec inspektorzy wydali Foster City kolejne 483, tym razem z 15 naruszeniami, formalnie przedstawiając problemy i wymagając pisemnego planu ich naprawienia. Inspektorzy powiedzieli, że nie mogą polecić zgody Sovaldiego.
Urzędnicy FDA dali Gilead dwie opcje podczas telekonferencji 29 października: Usuń Foster City, "główne miejsce testowania" dla Sovaldi, z aplikacji i zamiast tego skorzystaj z zewnętrznego wykonawcy; lub skorzystaj z Foster City, ale zatrudnij inną firmę do monitorowania witryny i podpisz się pod jej pracami testowymi.
Gilead był optymistą. "Opierając się na ostatnich komunikatach z FDA, nie spodziewamy się, że te [inspection] obserwacje opóźnią zatwierdzenie sofosbuwiru" – powiedziała firma w swoim zgłoszeniu SEC z 31 października.
Gilead zdecydował się zastąpić zakład Foster City miejscem testowania kontraktowego, pokazują dokumenty federalne. W grudniu Sovaldi został zatwierdzony do dystrybucji, a firma wkrótce ogłosiła cenę 1000 USD za pigułkę.
Nie tylko leki generyczne
Ostatnie doniesienia medialne i ciągłe wycofywanie powszechnie stosowanego leku na ciśnienie krwi walsartanu doprowadziły konsumentów – i członków Kongresu – do zakwestionowania, czy leki generyczne są produkowane bezpiecznie. Stwierdzono, że tabletki walsartanu produkowane w Chinach i Indiach zawierają rakotwórcze zanieczyszczenia.
Markowa jakość leków, w dużej mierze, została oszczędzona przed kontrolą Kongresu. Ale wiele fabryk – za granicą i w USA – produkuje markowe i generyczne leki.
W styczniu 2018 r. inspektorzy FDA uderzyli w koreański zakład produkcyjny, który produkuje Ajovy, lek na migrenę, z listem ostrzegawczym. Ponieważ problemy nadal nie zostały rozwiązane w kwietniu, recenzent agencji zalecił wstrzymanie zatwierdzenia. Kiedy wrócili w lipcu, inspektorzy chcieli nadać zakładowi najgorszą możliwą klasyfikację: "Wskazane działania urzędowe". Wśród innych problemów inspektorzy stwierdzili, że szklane fiolki czasami pękały podczas procesu produkcyjnego i że zakładowi brakowało protokołów, aby zapobiec przedostawaniu się cząstek do produktów leczniczych. Biuro ds. Jakości Produkcji FDA ostatecznie obniżyło ocenę inspekcji do "Wskazanych dobrowolnych działań".
Lek został zatwierdzony we wrześniu 2018 r. i wyceniony na 690 USD miesięcznie. Zapisy FDA wskazują, że nie podjęto żadnych dalszych działań dyscyplinarnych. Teva, producent Ajovy, nie odpowiedział na prośby o komentarz.
Podobnie, kiedy inspektorzy FDA odwiedzili zakład produkcji kontraktowej w Indianie, który był używany do produkcji Revcovi, który leczy chorobę autoimmunologiczną, zauważyli, że zredagowana partia leków nie przeszła testu sterylności, ponieważ fiolki miały pozytywny wynik na bakterię o nazwie Delftia acidovorans, która może być szkodliwa nawet u osób ze zdrowym układem odpornościowym, pokazują badania. Ale maszyna do napełniania leków pozostała w użyciu po wykryciu zanieczyszczenia, ustaliła FDA. Inspektorzy zalecili wstrzymanie zatwierdzenia.
Lek został zatwierdzony w październiku 2018 r., Nawet po tym, jak kolejna inspekcja wykazała problemy, z ceną katalogową od 95 000 do 189 000 USD miesięcznie dla przeciętnego pacjenta, zgodnie z danymi opieki zdrowotnej Connecture.
Producent Revcovi, Leadiant Biosciences, powiedział za pośrednictwem zewnętrznej firmy public relations, że pisemne odpowiedzi producenta kontraktowego na obserwacje FDA zostały uznane za "odpowiednie" przez dwa biura FDA, dodając: "Nie mamy więcej informacji do podzielenia się z wami w tym czasie, ponieważ procesy produkcji farmaceutycznej są poufne".
Problemy z lekami mogą trwać latami, a następnie dopiero po tym, jak pacjenci zostaną ranni. Tak więc, wielu badaczy zdrowia twierdzi, że większa ostrożność jest uzasadniona.
"Robią tak niewiele z tych [FDA] inspekcji przed wprowadzeniem na rynek" – powiedziała Diana Zuckerman, prezes organizacji non-profit National Center for Health Research. "Przynajmniej mogą słuchać tych, które robią."