Même certains des médicaments de marque les plus récents et les plus chers ont été en proie à des problèmes de qualité et de sécurité pendant la production, selon une analyse de Kaiser Health News.
Après avoir voté à l’unanimité pour recommander un médicament miraculeux contre l’hépatite C pour approbation en 2013, un groupe d’experts conseillant la Food and Drug Administration s’est extasié sur ce qu’ils avaient accompli.
« J’ai voté 'oui' parce que, tout simplement, cela change la donne », a déclaré le Dr Marc Ghany, hépatologue aux National Institutes of Health, à propos de Sovaldi, la nouvelle pilule de Gilead Science conçue pour guérir la plupart des cas d’hépatite C en 12 semaines.
Le Dr Lawrence Friedman, professeur à la Harvard Medical School, l’a qualifié de « vote préféré » en tant qu’examinateur de la FDA, selon la transcription.
Ce que les panélistes ne savaient pas, c’est que les inspecteurs de la qualité des médicaments de la FDA avaient recommandé de ne pas approuver.
Ils ont publié un rapport disciplinaire cinglant de 15 éléments après avoir constaté de multiples violations dans le principal laboratoire de dépistage de drogues de Gilead aux États-Unis, en bas de la route de son siège social à Foster City, en Californie. Leurs conclusions ont critiqué certains aspects du processus de contrôle de la qualité du début à la fin : les échantillons ont été mal stockés et catalogués; les défaillances n’ont pas fait l’objet d’un examen adéquat; et les résultats étaient vulnérables à la falsification qui pourrait cacher les problèmes.
Gilead Foster City ne fabrique pas de drogues. Son travail consiste à tester des échantillons de lots de médicaments pour s’assurer que les pilules ne s’effritent pas ou ne contiennent pas de moisissure, de verre ou de bactéries, ou ne contiennent pas trop peu d’ingrédient antiviral actif.
Des reportages récents ont attiré l’attention du public sur le mauvais contrôle de la qualité et la contamination dans la fabrication de médicaments génériques bon marché, en particulier ceux fabriqués à l’étranger. Mais même certains des médicaments de marque les plus récents et les plus chers ont été en proie à des problèmes de qualité et de sécurité pendant la production, selon une analyse de Kaiser Health News.
Plus troublant encore, même lorsque les inspecteurs de la FDA ont signalé le danger potentiel et ont lancé des signaux d’alarme en interne, ces problèmes ont été résolus avec l’agence en secret – sans inspection de suivi – et les médicaments ont été approuvés pour la vente.
Erin Fox, qui achète des médicaments pour les hôpitaux de l’Université de l’Utah, a déclaré qu’elle avait été choquée d’entendre KHN parler de problèmes de fabrication découverts par les autorités dans les installations qui fabriquent des produits de marque. « Soit vous suivez les règles, soit vous ne suivez pas les règles », a déclaré Fox. « Peut-être que c’est tout aussi mauvais pour les médicaments de marque. »
La pression pour utiliser des médicaments innovants comme Sovaldi est considérable, à la fois parce qu’ils offrent de nouveaux traitements pour les patients désespérés et parce que les médicaments sont très rentables.
Dans ce contexte, la FDA a trouvé à plusieurs reprises un moyen d’approuver les médicaments de marque malgré les problèmes de sécurité dans les installations de fabrication qui avaient incité les inspecteurs à faire pression pour rejeter l’approbation de ces médicaments, selon une enquête en cours de KHN. Cela s’est produit en 2018 avec des médicaments contre le cancer, les migraines, le VIH et une maladie rare, et 10 autres fois au cours des dernières années, selon les dossiers fédéraux. Dans de tels cas, la façon dont ces questions ont été discutées, négociées et finalement résolues n’est pas publique.
Par exemple, les inspecteurs ont constaté que les établissements de traitement des immunothérapies et de la migraine ne faisaient pas de suivi lorsque les produits pharmaceutiques présentaient des signes de bactéries, de verre ou d’autres contaminants. Dans une usine chinoise fabriquant le nouveau médicament contre le VIH Trogarzo, les employés ont rejeté les « résidus noirs » trouvés être des « oxydes métalliques non solubles », en supposant qu’ils « ne posaient pas de risque significatif », selon les dossiers fédéraux.
Sans une inspection de suivi pour confirmer que les fabricants de médicaments ont corrigé les problèmes constatés par les inspecteurs, ces médicaments ont finalement été approuvés pour la vente, et à des prix catalogue aussi élevés que 189 000 $ par mois pour un patient moyen, selon la société de données de santé Connecture. Le médicament anticancéreux Lutathera a d’abord été rejeté pour des problèmes de fabrication dans trois usines, mais a été approuvé un an plus tard sans nouvelle inspection et était au prix de 57 000 $ par flacon.
John Avellanet, consultant en conformité avec la FDA, a déclaré que les problèmes d’intégrité des données, comme ceux du laboratoire de Gilead à Foster City, auraient dû déclencher une enquête plus approfondie, car ils soulèvent la possibilité de « problèmes plus profonds ».
Le Dr Janet Woodcock, directrice du Centre d’évaluation et de recherche sur les médicaments de la FDA, a déclaré que la recommandation d’un inspecteur de refuser l’approbation peut être « traitée » sans suivi. Woodcock a déclaré que l’agence ne pouvait pas commenter les détails et que les entreprises étaient réticentes à en discuter car les détails de la résolution étaient protégés en tant que secret commercial d’entreprise.
« Cela ne signifie pas qu’il y a quelque chose de mal avec la drogue », a déclaré Woodcock.
Dinesh Thakur, un ancien employé de la qualité de la drogue devenu lanceur d’alerte, a qualifié le secret de « drapeau rouge ». Une inspection de suivi est essentielle, a-t-il déclaré: « J’ai vu de nombreuses fois des engagements papier être pris, mais jamais suivis. »
Ce qui inquiète Fox, c’est qu’un médicament défectueux pourrait passer et que personne ne le saurait.
« En général, très peu de gens soupçonnent que leur médicament est le problème ou que leur médicament ne fonctionne pas », a déclaré Fox. « À moins que vous ne voyiez des copeaux noirs ou quelque chose d’horrible dans le produit lui-même, le médicament est presque la dernière chose qui serait suspecte. »
Le marché vous appelle
Si la FDA constate des problèmes lors des inspections de préapprobation des génériques, l’agence est susceptible de refuser l’approbation et de retarder le lancement du médicament jusqu’au cycle d’examen de l’année prochaine, selon les experts de l’industrie et de l’agence.
En fait, seulement 12 % des génériques ont été approuvés la première fois que leurs promoteurs ont soumis des demandes de 2015 à 2017.
Le calcul semble différent pour les nouvelles thérapies annoncées comme Sovaldi. En 2018, 95% des nouveaux médicaments – les plus récents des nouveaux – ont été approuvés du premier coup, a déclaré la FDA.
Woodcock a déclaré que l’agence avait « les mêmes normes pour tous les médicaments », mais elle a souligné que de nombreux problèmes de fabrication « sont quelque peu subjectifs ».
Pour les nouveaux médicaments de marque, a-t-elle déclaré, la FDA « travaillera en étroite collaboration avec la société pour … mettre la fabrication au point.
Le fabricant soumet des réponses écrites et s’engage à résoudre les problèmes de qualité, mais les détails restent confidentiels.
On estime que 2,4 millions d’Américains ont l’hépatite C et, avant Sovaldi, le traitement comportait des effets secondaires misérables et de fortes chances que cela ne fonctionne pas. Sovaldi a promis jusqu’à un taux de guérison de 90%,bien qu’il soit venu avec un prix époustouflant de 84 000 $ pour un cours de 12 semaines, le mettant hors de portée pour la plupart des patients et des systèmes de soins de santé.
Mais la pression des entreprises pour mettre de telles thérapies sur le marché est également considérable.
Les sociétés pharmaceutiques paient des frais élevés pour l’examen de la FDA et font pression sur l’agence pour accélérer la mise sur le marché des produits. Pour Gilead, le temps perdu, c’est de l’argent.
« Si l’approbation du sofosbuvir était retardée, nos revenus anticipés et le cours de notre action seraient affectés négativement », a écrit Gilead dans un document de la SEC déposé le 31 octobre 2013, en utilisant le nom générique de Sovaldi.
Depuis ses débuts en 2013, Sovaldi a été largement critiqué pour son prix mais reconnu comme une percée médicale. Gilead ne s’en souvient jamais.
Cependant, des centaines de patients qui ont pris le médicament ont volontairement signalé un cancer ou d’autres complications à la base de données de déclaration des « événements indésirables » de la FDA, y compris des préoccupations selon lesquelles le traitement ne fonctionne pas toujours. Un patient Sovaldi sur 5 et des professionnels de la santé qui ont signalé de graves problèmes aux organismes de réglementation fédéraux ont déclaré que le médicament ne guérissait pas l’hépatite C des patients.
« La FDA a approuvé ces produits après un processus d’inspection rigoureux, et nous sommes confiants dans la qualité / conformité de ces produits », a déclaré La porte-parole de Gilead, Sonia Choi.
Problèmes à Foster City
L’installation de Gilead à Foster City a été citée pour un éventail de problèmes au fil des ans. En 2012, les inspecteurs de la FDA ont déclaré que l’établissement n’avait pas examiné correctement comment les médicaments anti-VIH Truvada et Atripla avaient été contaminés par des particules de « verre bleu »; une partie de ce lot contaminé a été distribuée. La société « n’a fait aucune tentative pour récupérer » les médicaments contaminés, selon les dossiers d’inspection de la FDA.
Gilead venait de déposer sa demande d’approbation de Sovaldi lorsque les inspecteurs de la FDA sont arrivés à Foster City pour une inspection sans rapport en avril 2013. Les inspecteurs ont giflé l’installation avec neuf violations dans ce qu’on appelle un document 483 et ont déclaré que la fiabilité des méthodes du site pour tester des choses comme la pureté n’était pas prouvée et que ses dossiers étaient incomplets et désorganisés, selon les documents d’inspection de la FDA.
En conséquence, la FDA a initialement rejeté deux médicaments contre le VIH, Vitekta et Tybost. Gilead a dû soumettre à nouveau ces demandes, et il faudrait 18 mois avant que la FDA ne les approuve à la fin de 2014.
Le 19 septembre 2013, des responsables de la FDA se sont rencontrés pour discuter de Sovaldi avec Woodcock, selon les dossiers de l’agence. Les procès-verbaux des réunions montrent que les inspecteurs ont recommandé de frapper Gilead Foster City avec une lettre d’avertissement officielle basée sur l’inspection d’avril. (Une lettre d’avertissement est une mesure disciplinaire de la FDA qui comprend généralement une menace de refuser de nouvelles approbations ou de placer une installation étrangère en alerte à l’importation et de refuser d’accepter ses produits en vente aux États-Unis.)
Lors de la même réunion, les inspecteurs de la FDA ont déclaré que leur recommandation d’approuver Sovaldi serait « basée sur » le retrait d’un fabricant d’ingrédients pharmaceutiques anonyme de la demande et « une détermination que Gilead Foster City a un statut cGMP [current good manufacturing practices] acceptable ».
Les dossiers montrent que la FDA n’a pas émis de lettre d’avertissement ou n’a pas retardé le processus d’approbation lorsque Foster City a échoué à son inspection.
Au lieu de cela, l’inspection de préapprobation de Sovaldi a commencé quatre jours plus tard et a duré deux semaines. À la fin, les inspecteurs ont délivré à Foster City 483 autres, cette fois avec 15 violations, décrivant officiellement les problèmes et exigeant un plan écrit pour les résoudre. Les inspecteurs ont déclaré qu’ils ne pouvaient pas recommander l’approbation de Sovaldi.
Les responsables de la FDA ont donné à Gilead deux options lors d’une téléconférence le 29 octobre: retirer Foster City, un « site de test majeur » pour Sovaldi, de l’application, et utiliser un entrepreneur tiers à la place; ou utiliser Foster City, mais engager une autre entreprise pour surveiller le site et approuver ses travaux de test.
Gilead était optimiste. « Sur la base de communications récentes avec la FDA, nous ne nous attendons pas à ce que ces [inspection] observations retardent l’approbation du sofosbuvir », a déclaré la société dans son dépôt auprès de la SEC le 31 octobre.
Gilead a choisi de remplacer l’usine de Foster City par un site d’essai sous contrat, selon les dossiers fédéraux. En décembre, Sovaldi a été approuvé pour la distribution, et la société a rapidement annoncé son prix de 1 000 $ par pilule.
Pas seulement des génériques
Les récents reportages des médias et le rappel continu du valsartan, un médicament pour la pression artérielle largement utilisé, ont conduit les consommateurs – et les membres du Congrès – à se demander si les génériques sont fabriqués en toute sécurité. Les pilules de valsartan fabriquées en Chine et en Inde contenaient des impuretés cancérigènes.
La qualité des médicaments de marque, en grande partie, a été épargnée par l’examen minutieux du Congrès. Mais de nombreuses usines – à l’étranger et aux États-Unis – fabriquent des médicaments de marque et génériques.
En janvier 2018, les inspecteurs de la FDA ont frappé une usine de fabrication coréenne qui fabrique Ajovy, un médicament contre la migraine, avec une lettre d’avertissement. Les problèmes n’ayant toujours pas été résolus en avril, un examinateur de l’agence a recommandé de ne pas approuver l’approbation. À leur retour en juillet, les inspecteurs ont voulu donner à l’usine la pire classification possible : « Actions officielles indiquées ». Entre autres problèmes, les inspecteurs ont constaté que les flacons de verre se brisaient parfois pendant le processus de fabrication et que l’installation manquait de protocoles pour empêcher les particules de pénétrer dans les produits pharmaceutiques. Le Bureau de la qualité de la fabrication de la FDA a finalement rétrogradé l’inspection à « Actions volontaires indiquées ».
Le médicament a été approuvé en septembre 2018 et au prix de 690 $ par mois. Les dossiers de la FDA indiquent qu’aucune autre mesure disciplinaire n’a été prise. Teva, le fabricant d’Ajovy, n’a pas répondu aux demandes de commentaires.
De même, lorsque les inspecteurs de la FDA ont visité une usine de fabrication sous contrat dans l’Indiana utilisée pour fabriquer Revcovi, qui traite une maladie auto-immune, ils ont noté qu’un lot de médicament expurgé avait échoué à un test de stérilité parce que les flacons étaient positifs pour une bactérie appelée Delftia acidovorans, qui peut être préjudiciable même chez les personnes ayant un système immunitaire sain, selon des études. Mais la machine de remplissage de médicament est restée en service après la découverte du contaminant, a déterminé la FDA. Les inspecteurs ont recommandé de refuser l’approbation.
Le médicament a été approuvé en octobre 2018, même après qu’une autre inspection ait révélé des problèmes, avec un prix catalogue de 95 000 $ à 189 000 $ par mois pour un patient moyen, selon la société de données de soins de santé Connecture.
Le fabricant de Revcovi, Leadiant Biosciences, a déclaré par l’intermédiaire d’une société de relations publiques externe que les réponses écrites de son fabricant sous contrat aux observations de la FDA étaient considérées comme « adéquates » par deux bureaux de la FDA, ajoutant: « Nous n’avons plus d’informations à partager avec vous pour le moment car les processus de fabrication pharmaceutique sont confidentiels ».
Les problèmes avec les médicaments peuvent prendre des années à découvrir – et seulement après que les patients sont blessés. Ainsi, de nombreux chercheurs en santé disent que plus de prudence est justifiée.
« Ils font si peu de ces [FDA] inspections avant la mise sur le marché », a déclaré Diana Zuckerman, présidente du Centre national de recherche en santé à but non lucratif. « Le moins qu’ils puissent faire, c’est écouter ceux qu’ils font. »