Selbst einige der neuesten und teuersten Markenmedikamente wurden während der Produktion von Qualitäts- und Sicherheitsbedenken geplagt, wie eine Analyse von Kaiser Health News zeigt.
Nachdem sie 2013 einstimmig beschlossen hatten, ein wundersames Hepatitis-C-Medikament zur Zulassung zu empfehlen, schwärmte ein Expertengremium, das die Food and Drug Administration beriet, über das, was sie erreicht hatten.
"Ich habe mit 'Ja' gestimmt, weil dies ganz einfach ein Game Changer ist", sagte der Hepatologe dr. Marc Ghany vom National Institutes of Health über Sovaldi, die neue Pille von Gilead Science, die entwickelt wurde, um die meisten Fälle von Hepatitis C innerhalb von 12 Wochen zu heilen.
Dr. Lawrence Friedman, Professor an der Harvard Medical School, nannte es laut dem Transkriptseine "Lieblingsstimme" als FDA-Gutachter.
Was die Diskussionsteilnehmer nicht wussten, war, dass die Arzneimittelqualitätsinspektoren der FDA von der Zulassung abgeraten hatten.
Sie veröffentlichten einen vernichtenden Disziplinarbericht mit 15 Punkten, nachdem sie mehrere Verstöße in Gileads wichtigstem US-Drogentestlabor festgestellt hatten, die Straße von seinem Hauptsitz in Foster City, Kalifornien, entfernt. Ihre Ergebnisse kritisierten Aspekte des Qualitätskontrollprozesses von Anfang bis Ende: Proben wurden unsachgemäß gelagert und katalogisiert; Versäumnisse wurden nicht angemessen überprüft; und die Ergebnisse waren anfällig für Manipulationen, die Probleme verbergen konnten.
Gilead Foster City stellt keine Drogen her. Seine Aufgabe ist es, Proben aus Medikamentenchargen zu testen, um sicherzustellen, dass die Pillen nicht zerbröckeln oder Schimmel, Glas oder Bakterien enthalten oder zu wenig von einem aktiven antiviralen Inhaltsstoff enthalten.
Jüngste Nachrichtenberichte haben die öffentliche Aufmerksamkeit auf schlechte Qualitätskontrolle und Kontamination bei der Herstellung billiger Generika gelenkt, insbesondere bei solchen, die im Ausland hergestellt werden. Aber selbst einige der neuesten, teuersten Markenmedikamente wurden während der Produktion von Qualitäts- und Sicherheitsbedenken geplagt, wie eine Analyse von Kaiser Health News zeigt.
Noch beunruhigender ist, dass selbst wenn FDA-Inspektoren die potenzielle Gefahr kennzeichneten und intern rote Fahnen aufwarfen, diese Probleme mit der Agentur im Geheimen gelöst wurden – ohne eine Folgeinspektion – und die Medikamente wurden für den Verkauf zugelassen.
Erin Fox, die Medikamente für Krankenhäuser der University of Utah Health kauft, sagte, sie sei schockiert, von KHN über Herstellungsprobleme zu hören, die von den Behörden in den Einrichtungen aufgedeckt wurden, die Markenprodukte herstellen. "Entweder sie befolgen die Regeln oder Sie befolgen die Regeln nicht", sagte Fox. "Vielleicht ist es genauso schlimm für Markendrogen."
Der Druck, innovative Medikamente wie Sovaldi einzusetzen, ist beträchtlich, sowohl weil sie neue Behandlungen für verzweifelte Patienten bieten als auch weil die Medikamente hochprofitabel sind.
Vor diesem Hintergrund hat die FDA wiederholt einen Weg gefunden, Markenmedikamente zu genehmigen, trotz Sicherheitsbedenken in Produktionsstätten, die die Inspektoren dazu veranlasst hatten, die Zulassung dieser Medikamente abzulehnen, wie eine laufende KHN-Untersuchung zeigt. Dies geschah im Jahr 2018 mit Medikamenten gegen Krebs, Migräne, HIV und eine seltene Krankheit und 10 weitere Male in den letzten Jahren, wie Bundesaufzeichnungen zeigen. In solchen Fällen ist die Art und Weise, wie diese Fragen diskutiert, verhandelt und letztendlich gelöst wurden, keine öffentliche Aufzeichnung.
Zum Beispiel fanden Inspektoren heraus, dass Einrichtungen, die Immuntherapien und Migränebehandlungen durchführten, nicht nachverfolgten, wenn Arzneimittel Hinweise auf Bakterien, Glas oder andere Verunreinigungen zeigten. In einer chinesischen Fabrik, die das neue HIV-Medikament Trogarzo herstellt, wiesen die Mitarbeiter "schwarze Rückstände" ab, die als "nicht lösliche Metalloxide" befunden wurden, in der Annahme, dass sie "kein signifikantes Risiko darstellten", wie Bundesaufzeichnungen zeigen.
Ohne eine Folgeinspektion, um zu bestätigen, dass die Arzneimittelhersteller die von den Inspektoren festgestellten Probleme korrigierten, wurden diese Medikamente schließlich zum Verkauf zugelassen, und zwar zu Listenpreisen von bis zu 189.000 US-Dollar pro Monat für einen durchschnittlichen Patienten, so die Gesundheitsdatenfirma Connecture. Das Krebsmedikament Lutathera wurde zunächst wegen Herstellungsproblemen in drei Werken abgelehnt, wurde aber ein Jahr später ohne erneute Inspektion zugelassen und kostete 57.000 US-Dollar pro Fläschchen.
John Avellanet, ein Berater für FDA-Compliance, sagte, dass Datenintegritätsprobleme, wie die in Gileads Labor in Foster City, weitere Untersuchungen hätten auslösen sollen, weil sie die Möglichkeit von "tieferen Problemen" aufwerfen.
Dr. Janet Woodcock, die Direktorin des FDA-Zentrums für Arzneimittelbewertung und -forschung, sagte, die Empfehlung eines Inspektors, die Zulassung zurückzuhalten, könne ohne Nachverfolgung "behandelt" werden. Woodcock sagte, die Agentur könne sich nicht zu Einzelheiten äußern, und Unternehmen zögern, sie zu diskutieren, weil die Details der Resolution als Geschäftsgeheimnis geschützt sind.
"Das bedeutet nicht, dass mit der Droge etwas nicht stimmt", sagte Woodcock.
Dinesh Thakur, ein ehemaliger Mitarbeiter mit Drogenqualität, der zum Whistleblower wurde, nannte die Geheimhaltung eine "rote Fahne". Eine Folgeinspektion sei entscheidend, sagte er: "Ich habe viele Male gesehen, dass Papierzusagen gemacht, aber nie eingehalten wurden."
Was Fox beunruhigt, ist, dass ein fehlerhaftes Medikament durchkommen könnte und niemand es wissen würde.
"Im Allgemeinen vermuten nur sehr wenige Menschen, dass ihre Medizin das Problem ist oder ihre Medizin nicht funktioniert", sagte Fox. "Wenn Sie keine schwarzen Späne oder etwas Schreckliches im Produkt selbst sehen, ist das Medikament fast das Letzte, was verdächtig wäre."
Der Markt lockt
Wenn die FDA Probleme bei Vorabgenehmigungsinspektionen für Generika feststellt, wird die Agentur wahrscheinlich die Zulassung verweigern und die Markteinführung des Medikaments bis zum Überprüfungszyklus des nächsten Jahres verzögern, so Branchen- und Agenturexperten.
Tatsächlich wurden nur 12% der Generika zugelassen, als ihre Sponsoren von 2015 bis 2017 zum ersten Mal Anträge einreichten.
Das Kalkül scheint für angekündigte neue Therapien wie Sovaldi anders zu sein. Im Jahr 2018 wurden 95% der neuartigen Medikamente – die neuesten der neuen – beim ersten Versuch zugelassen, sagte die FDA.
Woodcock sagte, die Agentur habe "die gleichen Standards für alle Medikamente", aber sie betonte, dass viele der Herstellungsprobleme "etwas subjektiv sind".
Für neue Markenmedikamente, sagte sie, wird die FDA "sehr eng mit dem Unternehmen zusammenarbeiten, um … die Herstellung auf Schnupftabak bringen."
Der Hersteller reicht schriftliche Antworten ein und verpflichtet sich, Qualitätsbedenken auszuräumen, aber die Details werden vertraulich behandelt.
Schätzungsweise 2,4 Millionen Amerikaner haben Hepatitis C und vor Sovaldi kam die Behandlung mit miserablen Nebenwirkungen und einer hohen Wahrscheinlichkeit, dass es nicht funktionieren würde. Sovaldi versprach eine Heilungsrate von bis zu 90%,obwohl es mit einem atemberaubenden Preisschild von 84.000 US-Dollar für einen 12-wöchigen Kurs einherging, was es für die meisten Patienten und Gesundheitssysteme unerreichbar machte.
Aber auch der Druck der Unternehmen, solche Therapien auf den Markt zu bringen, ist beträchtlich.
Pharmaunternehmen zahlen hohe Gebühren für die FDA-Überprüfung und setzen sich bei der Agentur dafür ein, die Markteinführung von Produkten zu beschleunigen. Für Gilead ist verlorene Zeit Geld.
"Wenn sich die Zulassung von Sofosbuvir verzögern würde, würden unsere erwarteten Einnahmen und unser Aktienkurs negativ beeinflusst", schrieb Gilead in einem SEC-Dokument, das am 31. Oktober 2013 eingereicht wurde, unter Verwendung des generischen Namens für Sovaldi.
Seit seinem Debüt im Jahr 2013 wurde Sovaldi wegen seines Preises weithin kritisiert, aber als medizinischer Durchbruch anerkannt. Gilead hat sich nie daran erinnert.
Hunderte von Patienten, die das Medikament eingenommen haben, haben jedoch freiwillig Krebs oder andere Komplikationen an die Meldedatenbank für "unerwünschte Ereignisse" der FDA gemeldet, einschließlich bedenken, dass die Behandlung nicht immer funktioniert. Einer von 5 Sovaldi-Patienten und Angehörigen der Gesundheitsberufe, die den Bundesbehörden ernsthafte Probleme meldeten, sagte, das Medikament heile die Hepatitis C der Patienten nicht.
"Die FDA hat diese Produkte nach einem strengen Inspektionsprozess zugelassen, und wir sind zuversichtlich in die Qualität / Konformität dieser Produkte", sagte Gilead-Sprecherin Sonia Choi.
Probleme in Foster City
Gileads Foster City-Einrichtung wurde im Laufe der Jahre für eine Reihe von Problemen zitiert. Im Jahr 2012 sagten FDA-Inspektoren, die Einrichtung habe es versäumt, ordnungsgemäß zu überprüfen, wie die HIV-Medikamente Truvada und Atripla mit "blauen Glaspartikeln" kontaminiert wurden; ein Teil dieser verdorbenen Charge wurde verteilt. Das Unternehmen "machte keinen Versuch, die kontaminierten Medikamente wiederherzustellen", so die FDA-Inspektionsaufzeichnungen.
Gilead hatte gerade seinen Antrag auf Zulassung von Sovaldi gestellt, als die FDA-Inspektoren im April 2013 zu einer unabhängigen Inspektion in Foster City eintrafen. Inspektoren schlugen die Einrichtung mit neun Verstößen in einem sogenannten 483-Dokument und sagten, dass die Zuverlässigkeit der Methoden der Website zum Testen von Dingen wie Reinheit unbewiesen sei und dass ihre Aufzeichnungen unvollständig und unorganisiert seien, so die FDA-Inspektionsdokumente.
Infolgedessen lehnte die FDA zunächst zwei HIV-Medikamente ab, Vitekta und Tybost. Gilead musste diese Anträge erneut einreichen, und es würde 18 Monate dauern, bis die FDA sie Ende 2014 genehmigte.
Am 19. September 2013 trafen sich FDA-Beamte, um Sovaldi mit Woodcock zu besprechen, wie die Aufzeichnungen der Agentur zeigen. Das Sitzungsprotokoll zeigt, dass die Inspektoren empfohlen haben, Gilead Foster City mit einem formellen Warnschreiben auf der Grundlage der Inspektion im April zu treffen. (Ein Warnschreiben ist eine Disziplinarmaßnahme der FDA, die in der Regel die Drohung enthält, neue Zulassungen zurückzuhalten oder eine ausländische Einrichtung in Importalarm zu versetzen und sich zu weigern, ihre Produkte zum Verkauf in den USA zu akzeptieren.)
Bei demselben Treffen sagten fda-Inspektoren, dass ihre Empfehlung, Sovaldi zu genehmigen, "darauf basieren würde", einen ungenannten Hersteller von Arzneimittelzutaten aus dem Antrag zu entfernen und "eine Feststellung, dass Gilead Foster City einen akzeptablen [current good manufacturing practices] cGMP-Status hat".
Aufzeichnungen zeigen, dass die FDA kein Warnschreiben herausgegeben oder den Zulassungsprozess anderweitig verzögert hat, als Foster City seine Inspektion nicht bestanden hat.
Stattdessen begann die Sovaldi-Vorabgenehmigungsinspektion vier Tage später und dauerte zwei Wochen. Am Ende stellten die Inspektoren Foster City weitere 483 aus, diesmal mit 15 Verstößen, die Probleme formell umrissen und einen schriftlichen Plan zur Behebung verlangten. Die Inspektoren sagten, sie könnten Sovaldis Zustimmung nicht empfehlen.
FDA-Beamte gaben Gilead während einer Telefonkonferenz am 29. Oktober zwei Optionen: Entfernen Sie Foster City, eine "große Teststelle" für Sovaldi, aus der Anwendung und verwenden Sie stattdessen einen Drittanbieter; oder verwenden Sie Foster City, beauftragen Sie jedoch eine andere Firma, um die Website zu überwachen und ihre Testarbeiten abzuzeichnen.
Gilead war optimistisch. "Basierend auf den jüngsten Mitteilungen mit der FDA erwarten wir nicht, dass diese [inspection] Beobachtungen die Zulassung von Sofosbuvir verzögern werden", sagte das Unternehmen in seiner SEC-Einreichung vom 31. Oktober.
Gilead entschied sich, das Werk in Foster City durch ein Vertragstestgelände zu ersetzen, wie Bundesaufzeichnungen zeigen. Im Dezember wurde Sovaldi für den Vertrieb zugelassen, und das Unternehmen gab bald seinen Preis von 1.000 US-Dollar pro Pille bekannt.
Nicht nur Generika
Jüngste Medienberichte und der anhaltende Rückruf des weit verbreiteten Blutdruckmedikaments Valsartan haben die Verbraucher – und Mitglieder des Kongresses – dazu veranlasst, sich zu fragen, ob Generika sicher hergestellt werden. Valsartan-Pillen, die in China und Indien hergestellt wurden, enthielten krebserregende Verunreinigungen.
Die Qualität von Markenmedikamenten wurde zum großen Teil von der Kontrolle durch den Kongress verschont. Aber viele Fabriken – in Übersee und in den USA – stellen Marken- und Generika her.
Im Januar 2018 trafen FDA-Inspektoren eine koreanische Produktionsstätte, die Ajovy, ein Migränemedikament, herstellt, mit einem Warnschreiben. Da die Probleme im April noch ungelöst waren, empfahl ein Agenturprüfer, die Genehmigung zurückzuhalten. Als sie im Juli zurückkehrten, wollten die Inspektoren der Anlage die schlimmstmögliche Klassifizierung geben: "Offizielle Maßnahmen angezeigt". Unter anderem fanden die Inspektoren heraus, dass Glasfläschchen manchmal während des Herstellungsprozesses zerbrachen und dass der Anlage Protokolle fehlten, um zu verhindern, dass die Partikel in Arzneimittel gelangen. Das Office of Manufacturing Quality der FDA stufte die Inspektion schließlich auf "Freiwillige Maßnahmen indiziert" herab.
Das Medikament wurde im September 2018 zugelassen und kostete 690 US-Dollar pro Monat. FDA-Aufzeichnungen zeigen, dass keine weiteren Disziplinarmaßnahmen ergriffen wurden. Teva, der Hersteller von Ajovy, reagierte nicht auf Anfragen nach Kommentaren.
Als FDA-Inspektoren eine Auftragsfertigungsanlage in Indiana besuchten, in der Revcovi hergestellt wurde, das eine Autoimmunerkrankung behandelt, stellten sie fest, dass eine redigierte Medikamentencharge einen Sterilitätstest nicht bestanden hatte, weil die Fläschchen positiv auf ein Bakterium namens Delftia acidovoransgetestet wurden , was selbst bei Menschen mit gesundem Immunsystem schädlich sein kann, wie Studien zeigen. Aber die Medikamentenabfüllmaschine blieb in Gebrauch, nachdem die Verunreinigung entdeckt wurde, stellte die FDA fest. Die Inspektoren empfahlen, die Genehmigung zu verweigern.
Das Medikament wurde im Oktober 2018 zugelassen, auch nachdem eine weitere Inspektion Probleme ergeben hatte, mit einem Listenpreis von 95.000 bis 189.000 US-Dollar pro Monat für einen durchschnittlichen Patienten, so das Gesundheitsdatenunternehmen Connecture.
Der Hersteller von Revcovi, Leadiant Biosciences, sagte über eine externe PR-Firma, dass die schriftlichen Antworten seines Vertragsherstellers auf die FDA-Beobachtungen von zwei FDA-Büros als "angemessen" angesehen wurden, und fügte hinzu: "Wir haben derzeit keine weiteren Informationen, die wir Ihnen mitteilen können, da pharmazeutische Herstellungsprozesse vertraulich sind."
Probleme mit Medikamenten können Jahre dauern, um entdeckt zu werden – und dann erst, nachdem Patienten verletzt wurden. Viele Gesundheitsforscher sagen also, dass mehr Vorsicht geboten ist.
"Sie führen so wenige dieser [FDA] Inspektionen vor der Markteinführung durch", sagte Diana Zuckerman, Präsidentin des gemeinnützigen National Center for Health Research. "Das Mindeste, was sie tun können, ist, denen zuzuhören, die sie tun."