Mesmo alguns dos mais novos e mais caros medicamentos de marca foram atormentados por preocupações de qualidade e segurança durante a produção, mostra uma análise da Kaiser Health News.
Depois de votar por unanimidade para recomendar um medicamento milagroso de hepatite C para aprovação em 2013, um painel de especialistas aconselhando a Food and Drug Administration desabafou sobre o que havia conseguido.
"Votei 'sim' porque, simplesmente, isso é um divisor de águas", disse o hepatologista do Instituto Nacional de Saúde Dr. Marc Ghany sobre Sovaldi, a nova pílula da Gilead Science projetada para curar a maioria dos casos de hepatite C dentro de 12 semanas.
Lawrence Friedman, professor da Harvard Medical School, chamou de seu "voto favorito" como revisor da FDA, de acordo com a transcrição.
O que os palestrantes não sabiam era que os inspetores de qualidade de drogas da FDA tinham recomendado contra a aprovação.
Eles emitiram um relatório disciplinar de 15 itens depois de encontrar múltiplas violações no principal laboratório de testes de drogas da Gilead, na estrada de sua sede em Foster City, Califórnia. Seus achados criticaram aspectos do processo de controle de qualidade do início ao fim: As amostras foram armazenadas e catalogadas incorretamente; falhas não foram adequadamente revisadas; e os resultados eram vulneráveis a adulterações que poderiam esconder problemas.
Gilead Foster City não fabrica drogas. Seu trabalho é testar amostras de lotes de drogas para garantir que as pílulas não desmoronem ou contenham mofo, vidro ou bactérias, ou tenham muito pouco de um ingrediente antiviral ativo.
Notícias recentes têm focado a atenção pública no mau controle de qualidade e contaminação na fabricação de medicamentos genéricos baratos, particularmente aqueles feitos no exterior. Mas mesmo alguns dos mais novos e mais caros medicamentos de marca foram atormentados por preocupações de qualidade e segurança durante a produção, mostra uma análise da Kaiser Health News.
Mais perturbador, mesmo quando os inspetores da FDA sinalizaram o perigo potencial e levantaram bandeiras vermelhas internamente, esses problemas foram resolvidos com a agência em segredo – sem uma inspeção de acompanhamento – e os medicamentos foram aprovados para venda.
Erin Fox, que compra medicamentos para hospitais da Universidade de Utah Health, disse que ficou chocada ao ouvir da KHN sobre problemas de fabricação descobertos pelas autoridades nas instalações que fabricam produtos de marca. "Ou você está seguindo as regras ou não está seguindo as regras", disse Fox. "Talvez seja tão ruim quanto para drogas de marca."
A pressão para que drogas inovadoras como Sovaldi sejam usados é considerável, tanto porque oferecem novos tratamentos para pacientes desesperados quanto porque os medicamentos são altamente rentáveis.
Nesse contexto, a FDA tem encontrado repetidamente uma maneira de aprovar drogas de marca, apesar das preocupações de segurança nas instalações de fabricação que levaram os inspetores a pressionar para rejeitar a aprovação dessas drogas, mostra uma investigação em andamento da KHN. Isso aconteceu em 2018 com medicamentos para câncer, enxaquecas, HIV e uma doença rara, e outras 10 vezes nos últimos anos, mostram registros federais. Nesses casos, a forma como essas questões foram discutidas, negociadas e, em última instância, resolvidas não é registro público.
Por exemplo, os inspetores descobriram que as instalações que faziam imunoterapias e tratamentos para enxaqueca não seguiam quando os produtos medicamentosos mostravam evidências de bactérias, vidros ou outros contaminantes. Em uma fábrica chinesa que fabrica a nova droga contra o HIV Trogarzo, os funcionários descartaram que o "resíduo negro" fosse considerado "óxidos metálicos não dissolvidos", assumindo que "não representava um risco significativo", mostram os registros federais.
Sem uma inspeção de acompanhamento para confirmar que os fabricantes de medicamentos corrigiram os problemas encontrados pelos inspetores, esses medicamentos eventualmente foram aprovados para venda, e a preços de lista de até US $ 189.000 por mês para um paciente médio, de acordo com a empresa de dados de saúde Connecture. O medicamento contra o câncer Lutathera foi inicialmente rejeitado por problemas de fabricação em três plantas, mas foi aprovado um ano depois sem uma nova inspeção e foi precificado em US $ 57.000 por frasco.
John Avellanet, consultor em conformidade com a FDA, disse que problemas de integridade de dados, como os do laboratório de Gilead em Foster City, deveriam ter desencadeado uma investigação mais aprofundada, porque levantam a possibilidade de "questões mais profundas".
Janet Woodcock, diretora do Centro de Avaliação e Pesquisa de Drogas da FDA, disse que a recomendação de um inspetor para reter a aprovação pode ser "tratada" sem acompanhamento. Woodcock disse que a agência não pode comentar detalhes, e as empresas estão relutantes em discuti-las porque os detalhes da resolução estão protegidos como um segredo comercial corporativo.
"Isso não significa que haja algo de errado com a droga", disse Woodcock.
Dinesh Thakur, um ex-funcionário de qualidade de drogas que virou delator, chamou o segredo de "bandeira vermelha". Uma inspeção de acompanhamento é fundamental, disse ele: "Já vi muitas vezes compromissos de papel feitos, mas nunca seguidos."
O que preocupa fox é que uma droga defeituosa poderia passar e ninguém saberia.
"Em geral, muito poucas pessoas suspeitam que seu medicamento é o problema ou que seus medicamentos não estão funcionando", disse Fox. "A menos que você veja aparas pretas ou algo horrível no produto em si, a droga é quase a última coisa que seria suspeita."
O Mercado Acena
Se a FDA encontrar problemas em inspeções pré-aprovação para genéricos, é provável que a agência negue a aprovação e atrase o lançamento da droga até o ciclo de revisão do próximo ano, de acordo com especialistas da indústria e da agência.
De fato, apenas 12% dos genéricos foram aprovados na primeira vez que seus patrocinadores apresentaram pedidos de 2015 a 2017.
O cálculo parece diferente para novas terapias anunciadas como Sovaldi. Em 2018, 95% das novas drogas — a mais nova das novas — foram aprovadas na primeira tentativa, disse a FDA.
Woodcock disse que a agência tem "os mesmos padrões para todas as drogas", mas enfatizou que muitas das questões de fabricação "são um pouco subjetivas".
Para novas drogas de marca, disse ela, a FDA "trabalhará muito estreitamente com a empresa para … trazer a fabricação até rapé.
O fabricante envia respostas por escrito e se compromete a resolver preocupações de qualidade, mas os detalhes são mantidos em sigilo.
Estima-se que 2,4 milhões de americanos têm hepatite C e, antes de Sovaldi, o tratamento veio com efeitos colaterais miseráveis e uma grande chance de não funcionar. Sovaldi prometeu uma taxa de cura de até 90%,embora tenha vindo com um preço de US$ 84.000 para um curso de 12 semanas, colocando-o fora de alcance para a maioria dos pacientes e sistemas de saúde.
Mas a pressão corporativa para colocar tais terapias no mercado também é considerável.
As empresas farmacêuticas pagam taxas pesadas para a revisão da FDA e pressionam a agência para acelerar os produtos para o mercado. Para Gilead, tempo perdido é dinheiro.
"Se a aprovação do sofosbuvir fosse adiada, nossas receitas antecipadas e nosso preço das ações seriam prejudicados", escreveu Gilead em um documento da SEC arquivado em 31 de outubro de 2013, usando o nome genérico para Sovaldi.
Desde sua estreia em 2013, Sovaldi tem sido amplamente criticado por seu preço, mas reconhecido como um avanço médico. Gilead nunca se lembrou.
No entanto, centenas de pacientes que tomaram a droga relataram voluntariamente câncer ou outras complicações no banco de dados de relatórios de "eventos adversos" da FDA, incluindo preocupações de que o tratamento nem sempre funcione. Um em cada 5 pacientes de Sovaldi e profissionais de saúde que relataram sérios problemas aos reguladores federais disseram que a droga não curou a hepatite C dos pacientes.
"A FDA aprovou esses produtos após um rigoroso processo de inspeção, e estamos confiantes na qualidade/conformidade desses produtos", disse a porta-voz da Gilead, Sonia Choi.
Problemas em Foster City
As instalações de Foster City de Gilead foram citadas por uma série de problemas ao longo dos anos. Em 2012, inspetores da FDA disseram que a instalação não conseguiu rever adequadamente como as drogas anti-HIV Truvada e Atripla foram contaminadas com partículas de "vidro azul"; parte desse lote contaminado foi distribuído. A empresa "não tentou recuperar" as drogas contaminadas, de acordo com os registros de inspeção da FDA.
Gilead tinha acabado de apresentar seu pedido de aprovação de Sovaldi quando inspetores da FDA chegaram a Foster City para uma inspeção não relacionada em abril de 2013. Inspetores esbofetearam a instalação com nove violações no que é chamado de documento 483 e disseram que a confiabilidade dos métodos do site para testar coisas como pureza não foram comprovadas e que seus registros estavam incompletos e desorganizados, de acordo com documentos de inspeção da FDA.
Como resultado, a FDA inicialmente rejeitou duas drogas para o HIV, Vitekta e Tybost. Gilead teve que reenviar esses pedidos, e levaria 18 meses até que a FDA os aprovasse no final de 2014.
Em 19 de setembro de 2013, funcionários da FDA se reuniram para discutir Sovaldi com Woodcock, mostram registros da agência. Atas de reunião mostram que os inspetores recomendaram bater em Gilead Foster City com uma carta de aviso formal baseada na inspeção de abril. (Uma carta de advertência é uma ação disciplinar da FDA que normalmente inclui uma ameaça de reter novas aprovações ou colocar uma instalação estrangeira em alerta de importação e se recusar a aceitar seus produtos para venda nos EUA)
Na mesma reunião, os inspetores da FDA disseram que sua recomendação para aprovar Sovaldi seria "baseada em" remover um fabricante de ingredientes de medicamentos não nomeados da aplicação e "uma determinação de que Gilead Foster City tem um status aceitável de [current good manufacturing practices] cGMP".
Os registros mostram que a FDA não emitiu uma carta de aviso ou de outra forma atrasou o processo de aprovação quando Foster City falhou em sua inspeção.
Em vez disso, a inspeção pré-aprovada de Sovaldi começou quatro dias depois e durou duas semanas. No final, os inspetores emitiram foster city outros 483, desta vez com 15 violações, delineando formalmente problemas e exigindo um plano escrito para corrigi-los. Os inspetores disseram que não podiam recomendar a aprovação de Sovaldi.
Os funcionários da FDA deram a Gilead duas opções durante uma teleconferência de 29 de outubro: Remover Foster City, um "grande local de testes" para Sovaldi, a partir do aplicativo, e usar um contratante terceirizado em vez disso; ou usar Foster City, mas contratar outra empresa para monitorar o site e assinar seu trabalho de teste.
Gilead estava otimista. "Com base em comunicações recentes com a FDA, não esperamos que essas [inspection] observações atrasem a aprovação do sofosbuvir", disse a empresa em seu arquivamento da SEC em 31 de outubro.
Gilead escolheu substituir a fábrica de Foster City por um local de testes de contrato, mostram registros federais. Em dezembro, Sovaldi foi aprovado para distribuição, e a empresa logo anunciou seu preço de US $ 1.000 por pílula.
Não apenas genéricos
Relatórios recentes da mídia, e a retirada contínua do medicamento de pressão arterial amplamente utilizado valsartan, levaram consumidores – e membros do Congresso – a questionar se os genéricos são fabricados com segurança. Pílulas de Valsartan feitas na China e na Índia foram encontradas para conter impurezas causadoras de câncer.
A qualidade da droga, em grande parte, foi poupada do escrutínio do Congresso. Mas muitas fábricas – no exterior e nos EUA – fazem drogas de marca e genérica.
Em janeiro de 2018, inspetores da FDA acertem uma fábrica coreana que faz da Ajovy, uma droga para enxaqueca, com uma carta de aviso. Com os problemas ainda não resolvidos em abril, um revisor da agência recomendou a retenção da aprovação. Quando voltaram em julho, os inspetores queriam dar à usina a pior classificação possível: "Ações Oficiais Indicadas". Entre outros problemas, os inspetores descobriram que frascos de vidro às vezes quebravam durante o processo de fabricação e que a instalação não tinha protocolos para evitar que as partículas entrassem em produtos medicamentosos. O Escritório de Qualidade de Fabricação da FDA acabou rebaixando a inspeção para apenas "Ações Voluntárias Indicadas".
A droga foi aprovada em setembro de 2018 e custava US$ 690 por mês. Os registros da FDA indicam que nenhuma outra ação disciplinar foi tomada. Teva, a criadora de Ajovy, não respondeu aos pedidos de comentário.
Da mesma forma, quando os inspetores da FDA visitaram uma fábrica de contratos em Indiana usada para fazer o Revcovi, que trata uma doença autoimune, eles notaram que um lote de medicamentos redigidos havia falhado em um teste de esterilidade porque os frascos deram positivo para uma bactéria chamada Delftia acidovorans,o que pode ser prejudicial mesmo em pessoas com sistemas imunológicos saudáveis, mostram estudos. Mas a máquina de enchimento de drogas permaneceu em uso depois que o contaminante foi descoberto, a FDA determinou. Os inspetores recomendaram a retenção da aprovação.
A droga foi aprovada em outubro de 2018 mesmo após outra inspeção ter causado problemas, com um preço de lista de US$ 95.000 a US$ 189.000 por mês para um paciente médio, de acordo com a empresa de dados de saúde Connecture.
O fabricante da Revcovi, Leadiant Biosciences, disse por meio de uma empresa de relações públicas externa que as respostas escritas de seu fabricante de contrato às observações da FDA foram consideradas "adequadas" por dois escritórios da FDA, acrescentando: "Não temos mais informações para compartilhar com você neste momento, pois os processos de fabricação farmacêutica são confidenciais".
Problemas com drogas podem levar anos para serem descobertos – e só depois que os pacientes forem feridos. Assim, muitos pesquisadores de saúde dizem que é necessário mais cautela.
"Eles estão fazendo tão [FDA] poucas dessas inspeções pré-mercado", disse Diana Zuckerman, presidente do Centro Nacional de Pesquisa em Saúde sem fins lucrativos. "O mínimo que eles podem fazer é ouvir os que estão fazendo."